Bir Zamanlar Meksikada

El Mariachi, CIA ajanı Sheldon Jeffrey Sands tarafından, Meksika uyuşturucu baronu Armando Barillo'nun Meksika Cumhurbaşkanı'na suikast düzenlemesi ve hükümeti devirmek için görevlendirdiği yozlaşmış bir Meksika Ordusu subayı olan General Emiliano Marquez'i ortadan kaldırmak üzere görevlendirilir. Yıllar önce, El Mariachi ve eşi Carolina, Marquez ile bir çatışmaya girmiş ve generali yaralamayı başarmıştır. Bunun intikamını almak isteyen Marquez, Carolina ve kızlarını pusuya düşürerek acımasız bir saldırı gerçekleştirir. Sands, El Mariachi'nın yanı sıra, emeklilik hayatına veda eden eski FBI ajanı Jorge Ramírez'i, geçmişteki ortağı Archuleta'yı öldüren Barillo'yu ortadan kaldırması için ikna eder. Ramírez, Barillo'nun faaliyetlerini izlerken, onun koruması altında yaşayan fakat artık onun için tehlikeli görevleri yerine getiremeyen Amerikalı bir kaçak olan Billy Chambers ile karşılaşır. Ramírez, Chambers'i, evcil hayvanı chihuahua'sına gizli bir mikrofon yerleştirerek Barillo'ya yaklaşması için ikna eder. El Mariachi, Marquez'in peşine düşerken, Sands de kendi planlarını uygulamaya koyar. Barillo'nun planları ve Marquez'in ihaneti, Meksika'nın kaderini belirleyecek bir çatışmaya yol açar. El Mariachi, intikamını almak ve adaleti sağlamak için son bir kez silahlarını kuşanır.